器械辅助治疗旨在提高膀胱内化疗的疗效，能够最终靠热疗（膀胱内或外部）或电流进行。
设备辅助滴注用于提高膀胱内滴注的疗效，作为非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的二线治疗或常规药物供应有限的情况。设备辅助治疗能够最终靠热疗或电流进行。基于（有限）已发表的文献和个人经验，讨论了目前大多数都用在临床试验或临床实践的三种设备辅助治疗方法。 审查了患者的选择和禁忌症。讨论了预防性使用（完全肿瘤切除后）和消融使用（如果适用）的治疗方法和时间表。描述了副作用，以及由设备辅助治疗引起的特定副作用的潜在治疗方法。 尽管这些治疗在副作用和肿瘤学结果方面似乎是安全的，但应充分告知患者替代方案（例如，在 Bacille Calmette Guèrin 无反应性非肌肉浸润性膀胱癌的情况下进行膀胱切除术）以及对治疗效果和副作用的期望效果。 然而，已发表的文献对这一些方法的描述是中等到几乎缺乏，因此仍然很难给出可靠的建议。
目前用于非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的膀胱内药物医治有四个局限性。 首先很明显，即使采用最佳治疗，即良好的根治性经尿道切除术 (TUR)，在高风险病例中，再次 TUR 和适当风险适应的标准滴注治疗 NMIBC 的复发率仍然很高，并且进展到高达 20% 的高危病例可发生肌肉浸润性肿瘤 。这比早期研究和 EORTC 风险计算器中发现的要低，可能是由于更好的切除技术、更好的切除设备和（维护）卡介苗 (BCG) 的使用增加。第二个问题是标准的膀胱内治疗有副作用，尤其是（维持）BCG治疗。我们大家都知道只有少数患者能完成为期 3 年的 BCG 维持计划。第三，由于停止生产最常用的 BCG 菌株之一，BCG 的可用性存在问题。最后，当前疗法的一个局限性在于，对那些卡介苗治疗失败的高危患者，没有真正的补救疗法。在这些患者中，根治性手术仍然是首选治疗方法。 总之，除了指南中提到的治疗方法之外，显然还需要其他治疗方法： 使用丝裂霉素-C (MMC) 或表柔比星和卡介苗进行膀胱内化疗。 设备 辅助膀胱内灌注疗法用于通过与热（化学高热或 CHT）或电流（电动给药或 EMDA）相结合来提高膀胱内化疗的疗效，旨在促进药物吸收和增加治疗效果。 CHT 已经使用了几十年，并能通过多种方式完成。 射频 (RF) 诱导的 CHT（Synergo™ 系统）的结果报道最多。使用该系统，在膀胱中施用化疗药物（MMC 或表柔比星），同时使用 915-MHz 微波施加器将膀胱壁加热到 41-42 °C，该施加器安装在三通（20法国）经尿道导管（图 11.1 ）。滴注液被再循环和冷却以防止尿道过热，并使用三个热电偶监测膀胱壁温度，这些热电偶也包含在导管中。传导性膀胱内 CHT 是指加热的药物溶液在膀胱中再循环。有两种系统可供选择：带有 Combat™ 系统或 Unithermia™ 系统的 HIVEC（静脉内热化疗）。尽管与 Synergo 相比，这种技术更容易应用，但关于其临床疗效的报道结果仍然非常有限。最后，可以应用外部射频诱导的 CHT。已经使用了两个系统（BSD 2000® 系统和 Alba Hyperthermia System®），但与其他两种方法相比，结果报告更加稀少。 图 11.1
(a) Synergo 导管。(b) 带热电偶的尖端推出 关于 CHT 的最新系统评价查看了 15 篇出版物 [ 2 ]。作者得出的结论是，尽管这种方法很有前景，但由于缺乏高质量的随机试验，证据有限。本次审查后发表的两项以卡介苗为对照的随机试验显示了不同的结果。在一项针对中高风险 NMIBC 患者的随机对照试验中，将 RF-CHT 与 BCG 进行了比较 [ 3 ]。在符合方案分析中，RF-CHT 被发现是安全有效的，与 BCG 相比，其 24 个月无复发生存期显着提高。然而，该试验的一个主要限制是过早关闭。另一项试验未发现诱导/维持 BCG 后复发患者的差异，但该试验也存在主要局限性，例如患者选择、治疗方案和结果测量 [ 4 ]。 膀胱内 EMDA 由在两个电极之间输送电流的发生器管理：有源膀胱内电极，集成到专门设计的导管中，接地电极，放置在下腹部皮肤上（图 11.2 ）。对 EMDA 的研究是有限的。最近在 Cochrane 系统评价中对 EMDA 的结果进行了审查，确定了 3 项可用于分析的研究 [ 5 ]。作者得出结论，没有证据表明 EMDA 与 MMC 比单独的 MMC 或 BCG 更好。与单独使用 BCG 相比， EMDA 与 MMC 联合 BCG 可能会导致选定患者的复发时间延迟。此外，在 TUR 之前服用一剂含有 EMDA 的 MMC 可能比在 TUR 之后服用一剂 MMC 更好。EMDA 与 MMC 是否也会导致更多（严重）副作用仍不确定。然而，作者承认 EMDA 可能在无法获得既定药物的情况下发挥作用。 图 11.2
Synergo 治疗的重要排除标准是膀胱憩室 1 cm（可能没有充分加热；膀胱容量 150 ml，甚至更好地 200 ml，以及阻碍插入相当坚硬的 20F Synergo 导管的尿道狭窄。膀胱内插管的一般禁忌症）治疗也适用，如持续性血尿和活动性尿路感染。 风险组：查看已发表的文献和几项研究提到的纳入标准，Synergo 主要用于包括 CIS 在内的中高风险患者以及拒绝或不适合根治性手术的 BCG 无反应或难治性患者。然而，我们自己的经验也表明，低级别 Ta 肿瘤复发率高的患者在维持 Synergo 计划时可以做得很好。尽管这些患者的肿瘤进展风险通常非常低，但避免每年入院和 TUR 手术显然比门诊患者膀胱内灌注治疗的负担要小。总之，有几个风险组可以使用 Synergo 进行治疗，尽管在实践中，我们从未将其用作主要治疗方法，而是始终在 BCG 的膀胱内化疗之后使用。 Synergo 已用于治疗开始时（残留）状肿瘤或 CIS 患者的消融环境和预防环境中，即在完成 TUR 之后。
尽管在英国，研究正在进行中，但有关 HIVEC 的已发表数据很少。查看 HIVEC 2 研究方案的纳入和排除标准，再次将有限的膀胱容量（200 ml）视为排除标准。 HIVEC 2 协议中包含的风险组或多或少属于低风险和中等风险：患有原发性或复发性 Ta 或 T1、1 级或 2 级肿瘤的患者。3 级肿瘤和 CIS 是排除标准，原发性孤立性低级别小 Ta 肿瘤也是如此。HIVEC 研究在 2014 年 4 月至 2017 年 12 月期间招募了 191 名患者，以 24 个月的无病生存期为终点。等待结果。 关于该方法的两篇出版物之一还包括一些患有 T1 和/或 CIS 和/或 3 级肿瘤的患者 [ 7 ]。在同一项研究中，两项结果均在完全 TUR 后的预防性设置（16 名患者）以及状肿瘤和 CIS 的消融或新辅助治疗（24 名患者）中进行了描述。
Jung 等人总结了 EMDA 的纳入和排除标准。[ 5 ]，除了膀胱内治疗的一般禁忌症外，仅提及 200 ml 的膀胱容量作为排除项。EMDA 试验已在所有类别的 NMIBC 患者中进行，包括 Ta 和 T1 和 CIS，尽管通常与 BCG 滴注相结合。对状肿瘤进行了 TUR，这意味着治疗具有预防性目的，显然 CIS 患者除外，其中完全缓解是终点。一项试验报告了在状肿瘤患者中使用 preTUR EMDA/MMC 作为新辅助策略。 综上所述，对于这三种器械辅助膀胱内治疗，膀胱内治疗的常见禁忌症是适用的，如膀胱感染、血尿和尿道狭窄。没有系统可以治疗尿道肿瘤。对于 Synergo 来说，膀胱憩室是相对禁忌症，因为它可能加热不足。所有三种方法的一个现实问题是膀胱容量低，小于 150-200 毫升。这些患者将无法耐受设备辅助治疗，这显然比“冷”MMC 对膀胱的影响更严重。在 Synergo 与 BCG 随机对照的试验中，与 Synergo 的更多局部副作用（类似膀胱炎，见下文）相比，BCG 的副作用更普遍（发烧、不适）。 在一项试验中，EMDA 已被用作 TUR 前治疗，与单次术后滴注 MMC 相比，结果更好。在预防性设置中，完成 TUR 后，所有方法都已使用，尽管 HIVEC 2 研究未包括高危患者。在消融环境中，仅报告了 Synergo 和 HIVEC 的结果。 就疗效和副作用而言，大多数数据是在 Synergo 上报告的，一些是在 EMDA 上的，而 HIVEC 上的数据有限。
应告知患者设备辅助治疗的利弊。当然，在考虑进行根治性手术的高风险和卡介苗无反应的患者中，应该对患者进行现实的咨询。保留膀胱当然有公平的机会，但没有任何疗法可以治愈所有人。从 Synergo 的现有文献来看，它似乎在肿瘤学上是安全的。最近的一项回顾性研究比较了 3 组 50 名 CIS 患者，他们 (1) 没有 BCG，(2) 确实接受了某种形式的 BCG 治疗，以及 (3) 被定义为 BCG 无反应 [ 8 ]。13.3% 的患者进展为肌肉浸润性疾病，其中 BCG 无反应者为 16.0%，其他 BCG 治疗者为 13.0%，未接受治疗的 CIS 患者为 10.6%（p= 0.74)。平均随访 3 年的总体无膀胱切除率和 OS 分别为 78.5% 和 78.0%。因此，尽管疾病恶化的风险似乎可以接受，但 EAU 指南强烈建议对 BCG 无反应的患者进行根治性手术，因为其他治疗，如免疫治疗、膀胱内化疗、设备辅助治疗。或组合，必须被认为在肿瘤学上较差 [ 9 ]。一个例外是患者不适合或不愿意接受大手术，但“不适合或不愿意”显然也不是非黑即白的。 与标准膀胱内治疗一样，在开始任何设备辅助治疗之前，必须排除膀胱感染和可见血尿。要求患者在治疗前几个小时不要饮酒，以防止膀胱过度充盈。当然，在热疗试验中，患者会定期接受血液样本测试，例如血液学和肾功能。在外部试验中，我们将其作为基线和指示。由于所有方法都使用相当粗的（大约 20 个法国）导管，因此尿道狭窄会妨碍治疗。假体（髋关节假体和起搏器）不是使用设备辅助技术的禁忌症。 为了促进治疗依从性，明确指示患者预期治疗会产生哪些副作用。尽管我们治疗的大多数患者以前都接受过常规的膀胱内治疗，但设备辅助治疗是不同的。随后，根据初次治疗的经验，我们在随后的治疗期间使用简单的止痛药和/或抗胆碱能药物，每次治疗前后使用这些药物 2-3 天。我们不使用标准的抗生素预防。最后，我们的做法是在整个治疗过程中有一名专业护士在场，以检查温度，预测问题并支持患者，这显着提高了治疗依从性。
在患者准备好后，开始插入导管治疗。 在 Synergo 的情况下，膀胱壁水平的目标温度由集成在导管中的三个热电偶检查（图 11.1 ），为 41-42 °C。50 ml 化疗溶液被循环和冷却。这是由 2 个热电偶控制的，这些热电偶也集成在导管中，用于测量前列腺尿道的温度。目标是在每次治疗 20 分钟内达到目标温度，这意味着包括初始热身在内，一次治疗持续大约 25 分钟（图 11.3 ）。在此期间，由于尿液产生和膀胱“出汗”，药物浓度下降。为了能够治疗大约 1 小时，每次治疗由 2 次如上所述组成，这意味着在大约 30 分钟后将滴注液更换为相同的新溶液。上一段提到了使用止痛药或抗胆碱能药物。 图 11.3
在 2 次 Synergo 治疗期间具有热疗曲线的控制面板：（A）开始治疗和加热；(B)换液和二次加热；(C) 第二个循环期间的温度在 41 和 42 °C 之间 对于预防性治疗，使用 50 ml 中的两次 20 mg MMC 进行治疗。在消融治疗或 CIS 的情况下，剂量加倍至 50 ml 中的 40 mg MMC 的两倍。在 MMC 过敏的情况下，可以使用表柔比星：在 50 ml 中两次 30 mg 作为预防或在消融治疗或 CIS 的情况下两次 50 mg 在 50 ml 中。 初始治疗周期为每周 6-8 次治疗，第一年每 6 周进行一次维持治疗。虽然这是官方的治疗建议，但随着时间的推移，我们了解到，超过 1 年的治疗，以及更长的治疗间隔，已经能够使患者长期保持无复发。迄今为止，我们治疗的最长患者 pTa 肿瘤每年复发一次以上，并且自 2011 年以来使用 Synergo 现在已经无肿瘤，已经接受了 7 年的治疗，目前每 6 个月接受一次治疗。显然，这没有科学依据，但在没有副作用的情况下，喜欢这种方法的患者不愿意停止治疗。 在 HIVEC 的情况下，药物溶液将在 43 °C ± 1 °C 下保持 1 小时（最多 2 小时）。温度由外部控制（图 11.4 ）。每次滴注在 40 毫升中含有 40 毫克 MMC。每周再次治疗 6-8 次，此后无需维护。
HIVEC 装置和导管 在 60 分钟（初始研究）或 30 分钟（后来的研究和当前的临床实践）期间，还使用 MMC 进行 EMDA 治疗，100 毫升中 40 毫克。每周进行 6 次治疗，随后在第 1 年进行每月一次的维持治疗。然而，EMDA 治疗通常与 BCG 滴注交替进行，例如，在第 1 个月和第 2 个月维持 EMDA/MMC，在第 3 个月维持 BCG，等等.
热疗设备辅助治疗的副作用主要是局部的和轻微的。在比较 Synergo 与 BCG 的随机研究中，Synergo 患者经历了更多的导尿困难、尿道狭窄和膀胱痉挛和疼痛 [ 2 ]。大多数患者可见不同程度的膀胱穹窿坏死，尽管没有主诉（图 11.5 ）。另一方面，卡介苗会导致更多的白天和夜间尿频和尿失禁、血尿以及发烧、疲劳和关节痛等一般症状。复发的评估显然是通过门诊膀胱镜检查和 TUR 和/或膀胱活检在异常情况下进行的。膀胱顶部的坏死可能被误认为是肿瘤。如前所述，我们从 2001 年开始使用这种技术，最初，我们对这些坏死区域进行了一些活检，但从未发现肿瘤。因此，有了足够的经验，这不应该成为怀疑的来源。 图 11.5
( a) 诱导 RITE 治疗后膀胱穹窿坏死的膀胱镜图像。(b) 在维持治疗期间每 6 周一次。(c) 停止 RITE 治疗后残留的疤痕 尽管发表的关于 HIVEC 的数据非常有限，但副作用似乎与 Synergo 后所见的相当，除了膀胱穹窿坏死 [ 7 ]。 对于 EMDA，由于报告数据的方式，最近的 Cochrane 评价无法分析不良事件。此外，这些研究中报道的 EMDA/MMC 与 BCG 相结合。查看比较 EMDA/MMC 加 BCG 与 BCG 的随机对照试验，报告的两个治疗组的副作用似乎相似，表明 EMDA/MMC 和 BCG 没有显着的额外毒性 [ 10 ]。尽管如此，Cochrane 评价仍不确定术后 EMDA/MMC 对严重不良事件的影响（RR 1.50，95% CI 0.27–8.45），尽管证据非常少 [ 5 ]。与所有导管插入术一样，预期但轻微的副作用是一些排尿困难、尿急和血尿。 总之，热疗 (Synergo) 的副作用似乎很常见，但等级低且易于控制。EMDA 的数据有限且难以解释。如上所述，对于大多数副作用，对症治疗就足够了（止痛药和抗胆碱能疗法）。在 MMC 过敏的情况下，Synergo 也已使用表柔比星进行并记录。复发评估与所有 NMIBC 随访患者一样。在接受 Synergo 治疗的患者中，识别膀胱穹窿坏死本身需要一些经验，不应将其误认为是复发性肿瘤。
目前 NMIBC 的治疗存在一些局限性，例如疗效、毒性、药物可用性以及高危患者缺乏二线治疗。器械辅助治疗旨在提高膀胱内化疗的疗效，能够最终靠热疗（膀胱内或外部）或电流进行。然而，根据所使用的技术，关于这些设备辅助方法的已发表文献很少，因此很难给出明确的建议。本章讨论的目前在临床试验或临床实践中使用的方法基于热疗或电动药物输送，并且是膀胱内治疗方法。 膀胱内器械辅助治疗的禁忌症是膀胱内治疗的常见禁忌症（膀胱感染、血尿和尿道结构）。三种最常用方法（Synergo、HIVEC 和 EMDA）的禁忌症是膀胱容量低于 150-200 毫升，而对于 Synergo，膀胱憩室是相对禁忌症。完成 TUR 后，所有方法均已使用，尽管 HIVEC 2 研究未包括高危 NMIBC 患者。Synergo 已经在一小部分 HIVEC 患者中进行了消融治疗。EMDA 通常与 BCG 联合使用，尽管它已被用作没有 BCG 的 preTUR 治疗。 在设备辅助治疗之前，应充分告知患者替代方案（例如，在 BCG 无反应的 NMIBC 的情况下进行膀胱切除术）以及对治疗效果和副作用的预期，即使许多患者之前接受过常规滴注治疗。根据我们的经验，治疗前的良好准备和指导以及治疗期间的良好支持显然可以提高依从性，治疗期间的短期止痛药和/或抗胆碱能药物也是如此。 使用 MMC 或表柔比星作为替代方案进行及时有效的治疗，正如对 MMC 过敏患者使用 Synergo 所做的那样。MMC 剂量和浓度因适应症和技术而异。疗程持续 30-120 分钟，也取决于所使用的技术。最初的计划是在第一次检查膀胱镜检查之前每周滴注 6-8 次，之后在 Synergo 或 EMDA 治疗的情况下进行维持治疗。 治疗相关的副作用是膀胱内治疗的常见副作用。由于所有三种方法都使用相对较厚的导管，尿道结构可能会阻碍这些技术的使用，并且它们可能是由设备辅助滴注引起的。由于设备辅助方法增加的副作用通常是局部的和轻微的，主要是更多的膀胱不适（尿急、膀胱痉挛和膀胱疼痛），而 EMDA 似乎最少。副作用的治疗是对症的。 总之，这些技术可能是某些患者队列（经常复发的 Ta 肿瘤和 BCG 无反应的患者）或在 BCG 可用性有限的情况下的替代方法。就副作用和肿瘤学结果而言，治疗似乎是安全的。然而，已发表的文献对于 Synergo 来说是中等的，对于 EMDA 来说是有限的，而对于 HIVEC 来说几乎是缺乏的，所以在我们得出结论之前还需要做更多的工作才能得出结论，这些治疗中的任何一种都是针对特定适应症的标准。
